Rzadko myślimy o alergii jako możliwej przyczynie dyskomfortu intymnego po współżyciu. Częściej nasuwa się podejrzenie grzybicy czy infekcji bakteryjnej. A żeby tak jako potencjalny alergen podejrzewać nasienie męża – to już wydaje się nieprawdopodobne! 

U kogo?

Uczulenie na nasienie jest reakcją alergiczną na białka (a dokładniej – glikoproteiny, najczęściej proteazy i PSA) znajdujące się w spermie. W przeciwieństwie do innych typowych reakcji alergicznych, uczulenie na nasienie rzadko ma tło rodzinne (w rodzinie kobiety rzadko cierpiały na podobną przypadłość). Dla większości pacjentek jest to specyficzne uczulenie na nasienie konkretnego mężczyzny, o wiele częściej niż uczulenie na nasienie męskie w ogóle.

Rzadziej, choć też warte wspomnienia, występują zmiany związane z uczuleniem na inne składniki obecne w nasieniu będące np. skutkiem diety (opisywany w literaturze naukowej przykład – żona uczulona na orzechy włoskie, mąż nie; po kontakcie seksualnym u żony wystąpiły objawy zagrażającej życiu alergii związanej ze spożyciem orzechów przez męża).

Mówi się, że uczulenie na nasienie nie jest częstym zaburzeniem. Występuje u około 40 000 kobiet w Stanach Zjednoczonych (czyli 1:10 000 kobiet) ale są źródła, które podają o wiele wyższe liczby dotyczące zachorowalności nawet na poziomie 1:10 kobiet. Na pewno jest to schorzenie niedodiagnozowane – ze względu na swój intymny charakter, najczęściej łagodny, samoograniczający się przebieg, i z czasem ustępujące – oraz ze względu na częste pomyłki diagnostyczne, co oznacza, że wiele kobiet boryka się z problemem nawet nie wiedząc, gdzie i jak udać się po pomoc. W literaturze naukowej opisanych jest około 90 przypadków takiego schorzenia, co nie jest liczbą dużą.

Jakie objawy?

Niektóre częste objawy tego uczulenia to zaczerwienienie sromu oraz ból, pieczenie, swędzenie, szczypanie w okolicy krocza nawet z obrzękiem i wysypką (okolice sromu, pochwy, kanał pochwy). Jednak ze względu na usytuowanie zmian czy pigmentację skóry wcale nie jest łatwo zaobserwować zmiany zewnętrzne, nawet lekarzom. Dlatego najważniejsze są objawy, które odczuwa się subiektywnie. Zazwyczaj dolegliwości zaczynają się około 10 do 30 minut po kontakcie z nasieniem. Mogą dotyczyć nie tylko okolicy genitalnej, ale każdego miejsca, które miało kontakt z nasieniem, a więc skóry w innym miejscu (na przykład rąk) czy ust. Objawy mogą trwać kilka godzin do nawet kilku dni (zwykle podaje się 3 doby jako górny limit).

Część kobiet doświadcza tych objawów w określonym, ograniczonym miejscu ciała (reakcja alergiczna typu IV, jak wyprysk alergiczny kontaktowy). Inne mogą mieć objawy uogólnione: pokrzywkę, problemy z oddychaniem, obrzęki albo nawet może wystąpić u nich reakcja anafilaktyczna (reakcja alergiczna typu I), poważny stan, który jednak do tej pory opisano w kontekście alergii na nasienie dopiero w kilku przypadkach na świecie. Reakcja anafilaktyczna pojawia się kilka minut po kontakcie z czynnikiem wywołującym. Charakteryzuje się wystąpieniem trudności w oddychaniu czy świszczącego oddechu (skurcz oskrzeli), obrzęku języka lub gardła, obrzęku powiek, ust, szybkim, słabym pulsem, zawrotami głowy lub omdleniem, nudnościami i wymiotami, a bywa, że biegunką. Nigdy jeszcze nie opisano jednak przypadku zgonu związanego z alergią na nasienie.

Objawy mogą wystąpić i często występują przy pierwszym stosunku seksualnym w życiu (40-50% przypadków), co jest nietypowe dla alergii, ale może też pojawić się po pewnym czasie, nawet wielu latach, zupełnie niespodziewanie. Bywa, że pojawiają się w małżeństwie po dłuższym okresie abstynencji seksualnej, np. po ciąży, histerektomii, menopauzie, częściowej prostatektomii u męża.

Obserwowano istotnie większe nasilenie objawów u kobiet mających skłonności do alergii w ogóle, na przykład alergia na zwierzęta domowe była powiązana z nasileniem objawów alergii intymnej.

Czy to na pewno to?

Często występują pomyłki w diagnozie. Podejrzewa się, że problemem jest bakteryjne lub grzybicze zapalenie sromu i pochwy albo któraś z infekcji przenoszonych drogą płciową, na przykład opryszczka narządów płciowych.

U kobiet z nawracającym grzybiczym zapaleniem pochwy leczeniu nie zawsze towarzyszy złagodzenie objawów, a infekcja często powraca. Wykrywanie swoistych przeciwciał IgE nie w krążeniu obwodowym, a dopochwowo, sugeruje występowanie zlokalizowanej reakcji nadwrażliwości pochwy. Objawy alergiczne mogą predysponować do nawracającego zakażenia Candida poprzez indukcję syntezy prostaglandyny E2, która tłumi komórkowe odpowiedzi immunologiczne. Tak więc jest to błędne koło: grzybica pochwy może być związana z alergią, natomiast objawy uczulenia np. właśnie na nasienie męża mogą ułatwiać rozwój infekcji grzybiczej.

Nie tylko uczulenie na nasienie męża daje wyżej wspomniane objawy. Warto jest dokładnie przemyśleć, jaki rodzaj alergii dróg rodnych być może jest odpowiedzialny za wystąpienie objawów zanim zacznie się leczenie – w przypadku niedokładnej diagnozy bowiem może być ono po prostu nieskuteczne. Zestaw potencjalnych przyczyn alergii kontaktowej w okolicy dróg rodnych przedstawia tabela 1, dzieląc je na przyczyny związane z aktem seksualnym (czyli z kontaktem intymnym z mężem) i bez takiej bezpośredniej zależności. W wykryciu powiązań i zależności między przyczyną a wystąpieniem dyskomfortu bardzo pomocny bywa dzienniczek objawów skrupulatnie prowadzony i zawierający wykaz wszelkich substancji, z jakimi wystąpił kontakt. Na przykład, czy przed aktem seksualnym, po którym wystąpiły objawy, żona brała kąpiel? – może faktyczną przyczyną są płyny do higieny intymnej?  A może objawy występują tylko w czasie, kiedy żona używa podpasek lub wkładek higienicznych? Może używa żelów nawilżających i tylko wtedy, gdy je stosuje, występuje dyskomfort?

Ważne jest ponadto rozważenie, czy u żony nie występują choroby skóry. Świąd narządów płciowych, a także pieczenie, kłucie, uczucie gorąca i ból mogą być bowiem związane ze specyficznymi dermatozami, m.in. egzema i liszaj twardzinowy. U pacjentek z liszajem twardzinowym istnieje wysokie ryzyko wrażliwości kontaktowej: to znaczy, że po stosunku seksualnym dochodzi do podrażnienia chorych obszarów skóry i uaktywnienia świądu.

 

Nadwrażliwość związana bezpośrednio z aktem seksualnym	Nawrażliwość niezwiązana bezpośrednio z aktem seksualnym
nasienie	leki podawane zewnętrznie
spermicydy	płyny do higieny intymnej
lateks	płyny do kąpieli, pod prysznic
preparaty stosowane zewnętrznie	mydła zapachowe
środki wziewne używane do zwiększenia przyjemności seksualnej	kosmetyki, proszki do prania, płyny do płukania
akcesoria erotyczne	podpaski, wkładki higieniczne
	kalafonia (składnik większości kosmetyków)
	Candida
	włókno w bieliźnie
	odzież wierzchnia
	nikiel w odzieży, biżuterii
	mocz

 Tabela 1. Możliwe przyczyny objawów alergicznych miejsc intymnych u żony. (w oparciu o diagram w: Yogesh S. i wsp., 2016)

 

Jakie skutki?

Objawy alergiczne kojarzące się żonie ze współżyciem niestety zmieniają niekorzystnie na relację intymną. Wprawdzie alergia raczej nie wpływa na płodność i rozwój ciąży, uniemożliwia lub hamuje jednak radość z seksu, powoduje zablokowanie się, lęk, dystans. Opisywano w tym schorzeniu niemożność poczęcia, lecz przynajmniej za część przypadków obserwowanej niepłodności odpowiadało prawdopodobnie unikanie współżycia przez kobiety. Obecnie raczej jednomyślnie dostępne dane sugerują, że uczulenie na nasienie nie zaburza procesu poczęcia i rozwoju ciąży.

Jak zdiagnozować?

Istnieje kilka sposobów upewnienia się, że dyskomfort odczuwany po współżyciu jest związany z uczuleniem na nasienie.  Ważne jest, aby nie patrzeć na potencjalną alergię w oderwaniu od historii danej kobiety w ogóle. Czy już kiedykolwiek w życiu cierpiała na jakieś zaburzenia alergiczne? Czy w rodzinie zdarzały się jakieś problemy alergiczne? Kiedy się to zdarzyło, co było czynnikiem wywołującym, jak się objawiało? Tak jak wspomniano powyżej, konieczne jest szczegółowe zgromadzenie informacji także o obecnej dolegliwości, z uwzględnieniem potencjalnych alergenów kontaktowych, szczegółów dotyczących pojawiania się, nasilania, rodzaju i zanikania objawów.

Pierwszym, najprostszym testem potwierdzającym podejrzenie jakiejś alergii, jest zrobienie zwykłej morfologii krwi z rozmazem i poziomu IgE całkowitego. Jeśli występuje podwyższona ilość eozynofilów oraz IgE całkowite, może stanowić to przesłankę, że chodzi o problem uczulenia (a nie na przykład grzybicy pochwy; trzeba jednak pamiętać, że nie każda kobieta z normalnym poziomem IgE może wykluczyć tło alergiczne swojej dolegliwości i odwrotnie, podniesione IgE nie może wskazywać jednoznacznie na tło alergiczne dolegliwości intymnych, do rozważenia są np. pasożyty). IgE całkowite podniesione jest częściej u kobiet doświadczających objawów uogólnionych, a u tych, które mają tylko objawy miejscowe – rzadziej wykrywa się podniesione IgE.

Kolejnym krokiem mogą być testy RAST, czyli test radioimmunologiczny, pozwalający na wykrycie swoistych przeciwciał IgE. RAST umożliwia sprawdzenie poziomu specyficznych IgE, czyli w naszym przypadku – IgE przeciw nasieniu męża.

Innym stosowanym badaniem w przypadku przedłużających się dolegliwości typu świąd, pieczenie, ból sromu i pochwy są punktowe testy skórne, tak jak w przypadku każdej innej alergii. Oczywiście, ważne są standardy i jakość wykonywanych testów; istotne jest również, aby na badanie przynieść ze sobą wszystkie artykuły higieny osobistej, stosowane leki, maści itd. Wskazuje się w niektórych źródłach, że to właśnie wynik testów skórnych jest najbardziej wiarygodny, jeśli chodzi o postawienie diagnozy alergii na nasienie męża.

Prowokacja reakcji alergicznej sromu i pochwy rzadko bywa stosowana, ale może być pomocna w diagnozie. Polega na tym, że ginekolog ocenia za pomocą kolposkopii (wziernikowania) drogi rodne kobiety po podaniu podejrzanego alergenu (tak więc na przykład nasienia męża).

W niektórych pozycjach literatury opisuje się, że diagnostycznym „złotym standardem” (a zatem idealnym testem pozwalającym na postawienie diagnozy) jest brak wystąpienia objawów po współżyciu z prezerwatywą – gdy bez prezerwatywy regularnie występują.  Taki test jednorazowo zapewne możnaby było przeprowadzić w celu diagnostycznym bez budzenia obaw moralnych małżeństw stosujących NPR. Ponieważ sprawa sumienia jest delikatna przedstawiono powyżej różne możliwości diagnostyczne.

Czy i jak leczyć?

Oczywiście konieczne jest udanie się do lekarza. Możemy pomyśleć o ginekologu lub alergologu, a może obu specjalistach naraz; podczas gdy ginekolog nie jest w stanie przeprowadzić testów skórnych, alergolog nie jest w stanie wykonać kolposkopii, czyli wziernikowania pochwy, tak więc obie specjalizacje tutaj wzajemnie się uzupełniają i obie wizyty wydają się potrzebne.

Ważną informacją jest fakt, że część przypadków alergii na nasienie męża samoistnie z czasem zanika. Prowdopodobnie opiera się to na mechanizmie naturalnego odczulania. Niestety, zupełnie nie wiadomo, jaki jest to odsetek, literatura przedmiotu nie dysponuje taka informacją – być może również dlatego, że wychodzi się z założenia, że skoro pacjentka zgłasza się do lekarza, należy podjąć leczenie. Niektóre źródła podają, że dzieje się tak w „większości” przypadków.

Problem z leczeniem alergii na nasienie jest taki, że trudno – jak w przypadku pozostałych schorzeń alergicznych – doradzać unikania alergenu. Łatwo jest powiedzieć osobom uczulonym np. na orzeszki ziemne, żeby ich unikały i nie jadły produktów zawierających je. W przypadku małżonków borykających się z alergią żony na nasienie męża trwałe i konsekwentne unikanie współżycia może mieć nieobliczalne skutki psychologiczne i niszczyć jedność małżeńską.

Wielu lekarzy z łatwością doradza w takiej sytuacji stosowanie prezerwatyw. Czy jest to rozwiązanie najlepsze dla katolickich małżonków? Na ile zgadza się ono z przyjętym przez nich wybranym stylem życia? Zanim odpowiemy na to pytanie, warto zastanowić się, czy są inne sposoby leczenia alergii na nasienie męża.

Polecanym często w literaturze rozwiązaniem jest stosowanie doustnie leków przeciwhistaminowych, używanych w każdym innym przypadku alergii (np. katar sienny, pokrzywka, alergiczne zapalenie spojówek, pomocniczo w astmie oskrzelowej o podłożu alergicznym itd.). Część tych leków dostępna jest bez recepty (OTC).  Wskazane jest raczej używanie antyhistaminików drugiej generacji – te starsze mają więcej działań ubocznych związanych z wsytępowaniem senności, zmęczenia, pogorszenia refleksu. Spośród antyhistaminików drugiej genracji warto wymienić:

• Loratadynę i dezloratadynę (Claritine, Flonidana, Loratadyna, Loratan, Aleric, Aerius, Dehistar, Delortan, Dynid, Hitaxa, Jovesto, Goldesin, Teslor i in.)
• Cetyryzynę (Alermed, Alertec, Amertil, Zyrtec, Cetrix i in.)
• Rupatadynę (Rupafin, Rupatadine, Rupurix, Alerprof)
• Feksofenadynę (Telfast, Fexofast, Tefexo, Allegra).

Leki przeciwhistaminowe pierwszej generacji mogą być chętniej stosowane przez kobiety, które pragnęłyby właśnie wykorzystać ich działenia nasenne, uspokajające – może po wieczornym zbliżeniu z mężem ten szybko zasypia, a żona ma trudności ze snem.

Warto tu wyraźnie napisać, że w przypadku alergii na nasienie męża dotychczas bardzo dobre efekty uzyskiwano przy stosowaniu leków przeciwhistaminowych doraźnie, około godziny przed planowanym współżyciem. W literaturze (Song i wsp., 2011) ciekawy jest opis przypadku 33-letniej Koreanki, cierpiącej na wiele innych schorzeń alergicznych (azs, astma, katar sienny i zapalenie spojówek) od około 10 lat, która zgłosiła się z objawami alergii na nasienie męża około 6 miesięcy po porodzie zdrowego, donoszonego dziecka. Pragnęła ona zajść w ciążę drugi raz, lecz ze względu na dolegliwości intymne było to dla tej pary wyzwaniem. Badacze podkreślają, że ze względu na tylko miejscowe występowanie objawów związanych z alergią na nasienie zdecydowano o podawaniu właśnie leków przeciwhistaminowych godzine przed współżyciem. Od tej pory pacjentka nie odczuwała dyskomfortu intymnego i szczęśliwie poczęła a następnie urodziła drugie dziecko.

Wydaje się, że interesującym rozwiązaniem alternatywnym do doustnego stosowania leków przeciwhistaminowych jest zastosowanie kromoglikanu sodowego dopochwowo. Jest to zastosowanie opisane w literaturze (Bosso i wsp., 1991) na przykładzie 23-letniej pacjentki również z wywiadem alergicznym. Zastosowano u niej (w próbie zaślepionej, a więc raz podawano lek, a raz obojętną substancję, opisując objawy) kromoglikan sodowy 2% w kremie dopochwowo uzyskując bardzo dobry efekt ustania objawów w okolicy intymnej związanych ze współżyciem. Takie leczenie mogłoby być dobrą alternatywą dla osób, które źle tolerują doustne leki przeciwhistaminowe albo też dla tych, których tylko leki przeciwhistaminowe nie wystarczają – w celu zsumowania efektu przeciwalergicznego (trzeba tu dodać, że kromoglikan powszechnie łączy się z antyhistaminikami w leczeniu innych typów alergii). Jedynym prawdziwym problemem jest fakt, że… w Polsce nie ma dostępnej maści z kromoglikanem. Większość leków zawierających kromoglikan to krople do oczu (Aleoptical, Allergocomod, Allergocrom, Cromohexal, Cusicrom, Polcrom, Vividrin), mamy także aerozol do nosa (Polcrom 2%, Cromohexal). Istnieją więc dwie możliwości: albo zastosowanie eksperymentalne któregoś z dostępnych leków w podaniu dopochwowym, albo poproszenie swojego lekarza, żeby przygotował do apetki receptę na lek robiony, w którym farmaceuta wymiesza preparat kromoglikanu z jakimś podłożem (typu wazelina, hascobaza itd.), uzyskując w ten sposób maść.  Warto dodać, że kromony, czyli kromoglikan i podobny do niego nedokromil, są uważane za leki bardzo bezpieczne, a zarazem pomocne w leczeniu wszelkich rodzajów alergii.

Podczas gdy zarówno prezerwatywy, jak i leki przeciwalergiczne, nie leczą problemu w znaczeniu wyeliminowania jego przyczyny – jedynie powodują ustąpienie objawów – wartościową opcją wydaje się opisywane w naukowej literaturze medycznej odczulanie pacjentki, czyli swoista immunoterapia, która jednak jest możliwa tylko u osób z alergią IgE-zależną. Może odbywać się na dwa sposoby:

• odczulanie dopochwowe,
• odczulanie podskórne.

Warto podkreślić, że w przypadku odczulania na inne alergeny, np. pokarmowe, jedną z dróg podania preparatu odczulającego jest droga podjęzykowa – w miejscu potencjalnego kontaktu z alergenem. Ta opcja może stwarzać większą swobodę, ponieważ w długotrwałym procesie leczenia immunoterapią swoistą, na pewnym etapie, może już się odbywać w domu.

Zasada immunoterapii swoistej opiera się na dużym rozcieńczeniu alergenu w zawiesinie soli fizjologicznej (i substancji pomocniczych) i przez wprowadzenie jej do ustroju „wyuczenie” układu immunologicznego, że jest to substancja nieszkodliwa. Następnie przy kolejnych podaniach zwiększa się stężenie alergenu. Ta sama zasada ma zastosowanie przy próbach odczualnia pacjentek z alergią na nasienie. Przy podaniu dopochwowym jest stosowane rozcieńczenie nasienia pobranego od partnera, przy podaniu podskórnym frakcjonowane są białka i do sporządzania roztworu wykorzystuje się tylko białko z nasienia. Jak wspomina amerykański artykuł przeglądowy z 2011 r. (Sublett JW. i wsp.), „w większości przypadków” było to leczenie skuteczne.

Opisano skuteczne odczulanie metodą podskórną (Ohman i wsp., 1990) począwszy od stężenia białek rzędu 5% w podawanym płynie, trwające w sumie 24 miesiące, do kumulacyjnej dawki 32 mg białka – z bardzo dobrym efektem u młodej, 20-letniej kobiety.

Więcej prac skupia się na odczulaniu dopochwowym. I tak, naukowcy koreańscy (Lee i wsp., 2008) opisali przypadek 32-letniej kobiety z poważnymi objawami ogólnymi po współżyciu (anafilaksja: obrzęki, spadki ciśnienia, konieczność leczenia adrenaliną), która z dobrym skutkiem przeszła trwające 6 miesięcy odczulanie drogą dopochwową przy podawaniu rozcieńczonego pełnego nasienia.  Podobnie w brytyjskim badaniu (Lucke i wsp., 1998) raportowane jest skuteczne odczulenie drogą dopochwową pacjentki o bardzo nasilonej alergii na nasienie wykrytej w testach skórnych. W innym opisie przypadku (Boom i wsp., 1991) 28-letnia pacjentka przeszła przyspieszoną procedurę odczulania w ciągu jednego dnia i 5 tygodni po odczulaniu była zupełnie wolna od objawów przy współżyciu seksualnym. W jednym z polskich centrów ginekologicznych na stronie internetowej istnieje informacja o odczulaniu dopochwowym na dwa sposoby – około dwugodzinne jednorazowe odczulanie z aplikacją nasienia we wzrastającym stężeniu co 20 min lub cykliczne spotkania w sumie zamykające się w kilku tygodniach.

Bez wątpienia odczulanie dopochwowe jest metodą prostą, stosunkowo bezpieczną, a jednocześnie dającą dobre rezultaty, które jednakże trudno opisać statystycznie (jaki odsetek całkowitych wyleczeń) ze względu na brak danych w literaturze.

 dr n. med Dorota Jarczewska

 

PIŚMIENNICTWO

1. Boom BW, van Toorenenbergen AW, Nierop G, et al.: A case of seminalfluid allergy successfully treated with immunotherapy in a one-day rush procedure. J Dermatol. 1991 Apr;18(4):206-10.
2. Ohman JL, Malkiel S, Lewis S, et al.: Allergyto human seminal fluid: characterization of the allergen and experience with immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 1990 Jan;85(1 Pt 1):103-7.
3. Yogesh S. Marfatia, Dimpal Patel, Devi S. Menon, et al.: Genital contact allergy: A diagnosis missed. Indian J Sex Transm Dis AIDS. 2016 Jan-Jun; 37(1): 1–6.
4. Gallup GG, Burch RL, Platek SM. Does semen have antidepressant properties? Arch Sex Behav.2002 Jun;31(3):289-93.
5. Gallup GG. Evolutionary Medicine: Semen Sampling and Seminal Plasma Hypersensitivity. Evolutionary Psychology; 12(2). 2014; 245-250.
6. Shah, A., and Panjabi, C. (2004). Human seminal plasma allergy: A review of a rare phenomenon. Clinical and Experimental Allergy, 34, 827-838.
7. Weidinger, S., Ring, J., and Köhn, J. (2005). IgE-mediated allergy against human seminal plasma. Immunology of Gametes and Embryo Implantation, 88, 128-138.
8. Song WJ, Kim DI, Kim MH, Yang MS, et al.: Human seminal plasma allergy: successful pregnancy after prophylactic anti-histamine Asia Pac Allergy. 2011 Oct;1(3):168-71.10.5415/apallergy.2011.1.3.168.
9. Bosso JV, Aiken MJ, Simon RA. Successful prevention of local and cutaneous hypersensitivity reactions to seminal fluid with intravaginal cromolyn. Allergy Proc. 1991 Mar-Apr;12(2):113-6.
10. Haddad ZH. Clearer picture of food and allergy is still needed. Perspect Allergy. 1978;1:2–3
11. Sublett JW, Bernstein JA. Characterization of patients with suspected seminalplasma hypersensitivity. Allergy Asthma Proc. 2011 Nov-Dec;32(6):467-71.
12. Sublett JW, Bernstein JA. Seminalplasma hypersensitivity reactions: an updated review. Mt Sinai J Med. 2011 Sep-Oct;78(5):803-9.
13. Resnick DJ, Hatzis DC, Kanganis P, et al.: The approach to conception for women with seminalplasma protein hypersensitivity. Am J Reprod Immunol. 2004 Jul;52(1):42-4.
14. Lee J, Kim S, Kim M, et al.: Anaphylaxis to husband’s seminalplasma and treatment by local desensitization. Clin Mol Allergy. 2008 Dec 5;6:13.
15. Sublett JW., Bernstein JA. Seminalplasma hypersensitivity reactions: an updated review. Mt Sinai J Med. 2011 Sep-Oct;78(5):803-9.
16. Jover Cerdá V, Rodríguez Pacheco R, Doménech Witek J, et al.: Seminal plasma hypersensitivity: Clinical and histopathologic features in a multipara woman. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017 Nov – Dec;5(6):1768-1770.